La sua funzione principale è quella di produrre enzimi e ormoni: la componente esocrina secerne il succo pancreatico, necessario alla digestione che avviene nell’intestino tenue, mentre quella endocrina produce insulina e glucagone, ormoni la cui funzione principale è quella di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue.
Oltre il 90% dei tumori maligni del pancreas sono carcinomi del pancreas esocrino.
In Italia il carcinoma del pancreas è al quarto posto tra le cause di morte per i soggetti di sesso maschile e il picco di maggiore incidenza è tra i 60-70 anni, con una insorgenza più precoce di circa 5 anni nei maschi. Il rischio di sviluppare questo tumore è leggermente superiore nei maschi (1,35:1), con una differenza più marcata nei giovani (2:1).
La prognosi dei pazienti con carcinoma del pancreas è tra le più infauste, con circa il 2% di sopravviventi a 5 anni e una sopravvivenza mediana dei pazienti radicalmente operati compresa tra i 15 e i 25 mesi.
Fattori di rischio
A tutt’oggi non è possibile realizzare uno screening di massa per diagnosticare precocemente tale tipo di neoplasia e, per via della loro aspecificità, non esiste concordanza tra i diversi studi che valutano il ruolo dei fattori di rischio.
Dieta: l’assunzione eccessiva di grassi alimentari e di alcool e il consumo di carne sono stati correlati all’insorgenza della neoplasia; di contro, è stato riscontrato un effetto protettivo di frutta, proteine vegetali e legumi.
Fumo: rappresenta il carcinogeno più chiaramente implicato, cui è attribuibile il 30% circa dei casi. La somministrazione prolungata di nitroderivati presenti nel tabacco, attraverso interazioni con il DNA, può provocare alterazioni genetiche, come l’attivazione dell’onco-gene K-ras, con conseguente sviluppo della neoplasia.
Fattori occupazionali: solventi, derivati del petrolio, pesticidi, DDT, benzidina e beta-naftilamina sono tra le sostanze a rischio, per cui alcuni studi considerano i lavoratori chimici, del carbone, dei metalli, delle lavanderie, delle segherie e i minatori le categorie a maggior rischio di insorgenza. Patologie pregresse: uno stato infiammatorio prolungato (pancreatite cronica) e una pregressa gastrectomia determinano una maggiore incidenza del tumore. Discusso è il ruolo del diabete mellito e dell’obesità come fattori correlati all’insorgenza.
Fattori genetici: si calcola che il 5-10% circa dei casi sia collegato a fattori genetici. Tra le condizioni strettamente correlate vi sono il carcinoma pancreatico familiare (FPC), del quale non è ancora nota la mutazione causale; la pancreatite ereditaria, nella quale il rischio aumenta di 70-100 volte; la sindrome di Peutz-Jeghers; la poliposi adenomatosa familiare; l’atassia teleangectasia e la sindrome multipla atipica familiare del melanoma (Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma Syndrome, FAMMM).
Diagnosi e Stadiazione
Nel carcinoma del pancreas la diagnosi e la stadiazione procedono in modo parallelo: al fine di valutare al meglio le possibilità chirurgiche esistono diverse metodiche di imaging.
La TC multislice attualmente rappresenta l’indagine di scelta, che consente di escludere la presenza di calcificazioni, contribuendo alla diagnosi differenziale con la pancreatite cronica, di identificare il tumore, valutare i suoi rapporti con i vasi arteriosi ed evidenziare possibili focolai peritoneali e di metastasi epatiche. Per la valutazione dell’infiltrazione peripancreatica la risonanza magnetica si è dimostrata particolarmente efficace. La biopsia è fondamentale per la corretta diagnosi e indispensabile nella valutazione che precede il trattamento di forme non operabili chirurgicamente. Il marcatore tumorale di maggior ausilio nella diagnosi di carcinoma del pancreas è il Ca 19-9 (GICA), che risulta positivo in oltre l’80% dei casi di malattia avanzata.
Stadiazione
Come in altri tumori solidi si utilizza il sistema TNM 2002 – che suddivide la neoplasia in tumore primitivo (T), tumore con linfonodi regionali (N) e tumore con metastasi a distanza (M) – da cui consegue il raggruppamento in sette stadi:
stadio 0: carcinoma in situ: il tumore è limitato alle cellule di rivestimento del pancreas (TisN0M0);
stadio IA: il tumore è circoscritto al pancreas, ha un diametro pari o inferiore a 2 cm e non si è diffuso ad altri organi (T1N0M0);
stadio IB: il tumore è circoscritto al pancreas e ha un diametro superiore ai 2 cm (T2N0M0);
stadio IIA: il tumore si è diffuso ai tessuti e agli organi adiacenti, ma non ha coinvolto l’asse celiaco o l’arteria mesenterica superiore, e non ha invaso i linfonodi (T3N0M0);
stadio IIB: il tumore può aver compromesso anche i tessuti e gli organi adiacenti e ha invaso i linfonodi (T1-T3N1M0);
stadio III: il tumore interessa l’asse celiaco o l’arteria mesenterica e i linfonodi regionali (T4 ogni NM0);
stadio IV: il tumore, indipendentemente dalle dimensioni, può aver compromesso anche organi e tessuti adiacenti al pancreas o i linfonodi e si è diffuso a distanza (ogni T ogni NM1).
Va comunque considerato che la prognosi e la sopravvivenza sono strettamente correlate alla possibilità che la neoplasia sia radicalmente resecabile, non resecabile, o metastatica.
Trattamento chirurgico
La chirurgia del pancreas (pancreasectomia parziale o totale) è raccomandata nei casi in cui sia possibile intervenire con intento esclusivamente radicale cioè con l’obiettivo di realizzare l’asportazione completa del tumore. Non vi sono criteri universalmente accettati per la resecabilità: studi hanno dimostrato che una situazione definita “non operabile” da una équipe può non essere considerata tale da un’altra. Sarebbe auspicabile che la decisione venisse presa da un team multidisciplinare con la partecipazione del radiologo, per valutare l’estensione di malattia.
Nei casi in cui non sia possibile un intervento con intento curativo e vi sia la necessità di migliorare la Qualità di Vita dei pazienti, la chirurgia può essere utilizzata a scopo palliativo.
La linfoadenectomia allargata non ha invece indicazione nella chirurgia del pancreas.
Terapia farmacologica
La maggior parte delle riprese di malattia dopo intervento chirurgico radicale si verifica a livello addominale sotto forma di metastasi epatiche e linfonodali. Nella maggior parte dei pazienti la diagnosi viene posta quando la malattia è metastatica, con una sopravvivenza che oscilla tra i 4 e i 6 mesi. Inoltre, la maggior parte dei pazienti soffre di una sintomatologia severa, che accompagna l’evoluzione della malattia e comprende dolore, nausea e vomito, astenia, anoressia, dimagrimento, anemia, malessere generale.
Gli obiettivi primari sono pertanto rappresentati dal prolungamento della sopravvivenza e dal controllo dei sintomi correlati alla malattia.
Il trattamento adiuvante standard nei pazienti resecati è rappresentato dalla chemioterapia sistemica iniziata entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico, con una durata ottimale di 6 mesi. Due studi randomizzati hanno dimostrato che il trattamento chemioterapico migliora significativamente la sopravvivenza.
La gemcitabina rappresenta oggi il farmaco di riferimento nonché il chemioterapico di base per qualunque associazione; ha, infatti, dimostrato di indurre una risposta obiettiva in circa il 10% dei casi, una stabilizzazione di malattia nel 20-40% dei pazienti trattati e una migliore sopravvivenza quando confrontata con la migliore terapia di supporto.
Di grande interesse i risultati di un trial di Fase II, pubblicati recentemente nel Journal of Clinical Oncology2, condotto con nabTM paclitaxel, ovvero il paclitaxel legato ad albumina in nanoparticelle (per sospensione iniettabile) somministrato in combinazione con gemcitabina a 67 pazienti con tumore avanzato del pancreas non precedentemente trattato. Tale regime ha dimostrato una attività antitumorale sostanziale, a fronte di effetti collaterali tollerabili.
Circa la metà dei pazienti ha risposto al trattamento mentre due terzi dei pazienti hanno ottenuto un buon controllo della malattia: la durata mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 7,9 mesi e la durata mediana della sopravvivenza globale di 12,2 mesi. Il 48% dei pazienti era vivo dopo un anno.
Inoltre, in 36 pazienti sono stati valutati i livelli di Proteina Acidica Secreta e Ricca di Cisteina (SPARC - Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine), classificandoli come “high-SPARC” o “low-SPARC”. Secondo lo studio, la sopravvivenza globale era significativamente migliore nei pazienti del gruppo “high-SPARC” rispetto ai pazienti “low-SPARC” (durata mediana 17,8 mesi vs 8,1). Il livello di SPARC nello stroma tumorale ha presentato una forte correlazione con la sopravvivenza globale (p=0.013), mentre tale correlazione non era presente per il livello di SPARC nelle cellule tumorali (p=0,15).
Questa osservazione è di particolare interesse, poiché indica la capacità di nabTM paclitaxel di invertire l’associazione dello SPARC nello stroma cellulare con una sopravvivenza breve.
È in corso lo studio autorizzativo di Fase III.
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Note:
1 Scheda informativa eleborata sulla base delle linee guida AIOM su “Carcinoma del pancreas esocrino”, a cura di Giuseppe Colucci, 2009, consultabile al sito www.aiom.it
2 Von Hoff D.D., R.K. Ramanathan, M.J. Borad, D.A. Laheru, L.S. Smith, T.E. Wood, R.L. Korn, N. Desai, V. Trieu, J.L. Iglesias, H. Zhang, P. Soon-Shiong, T. Shi, N.V. Rajeshkumar, A. Maitra and M. Hidalgo. Gemcitabine Plus nab-Paclitaxel Is an Active Regimen in Patients With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase I/II Trial. Journal of Clinical Oncology December 1 2011, 29(34):4548-54. Epub October 3, 2011, doi: 10.1200/JCO.2011.36.5742.